El misterioso abrigo del ADN

El ADN es nuestro código genético. Nuestro guía molecular. Gracias a él, somos más o menos altos, retenemos más o menos líquidos que nuestros hermanos, nos afecta más o menos el alcohol que a nuestros compañeros de piso o nos ponemos más morenos en verano que nuestros compañeros del trabajo. Pero si todo está escrito en nuestro ADN, ¿por qué nos bombardean constantemente con que hay que tener una vida sana, sin estrés, hacer deporte o vivir en lugares poco contaminados? Si todo está escrito en nuestro ADN desde el mismo momento de la concepción, no debería importarnos cómo vivir o qué comer, ¿no? Pues sí. Sí debería importarnos. Y mucho. Porque no todo está escrito en los genes. Y la epigenética es la razón.

Nuestro ADN es el esqueleto. Es lo que define qué somos y cómo somos. Y la epigenética es aquello que se encarga de modular ese esqueleto. Esto se lleva a cabo a través de modificaciones químicas que se van produciendo en el ADN (o en moléculas asociadas con él) y que harán que un gen se exprese o se silencie. Se podría decir que es como si el ADN se pusiera ropa encima. Si esta ropa es fina y transparente, el gen se puede ver y se expresa. Pero si por el contrario el ADN se pone un grueso abrigo de invierno, el gen quedará oculto y no se expresará.

En la epigenética, la secuencia de ADN no se modifica, es decir, no se trata de una mutación (el cambio de una letra por otra en los genes). La epigenética incluye numerosos procesos moleculares como el remodelado de la cromatina o la metilación del ADN. La cromatina es el complejo formado por la molécula de ADN y las histonas, proteínas que se unen a éste y lo pliegan. Para que os hagáis una idea, la molécula de ADN sin plegar mide alrededor de 1,8 metros y por supuesto, no entraría dentro de una célula. Pero gracias a la acción de estas proteínas, el ADN se condensa en 0,09 mm. Las histonas juegan un papel muy importante en la expresión de los genes ya que para que éstos se expresen, el ADN debe “despegarse” de las proteínas que lo pliegan y así la maquinaria celular puede acceder a a las frases contenidas en el ADN. Si el ADN estuviera completamente plegado, la maquinaria no tendría sitio físico para leer los genes.

Si el ADN se pone un grueso abrigo de invierno, el gen no se expresará

Hay varios procesos que modifican las proteínas que pliegan el ADN, entre ellos la acetilación, un proceso químico que añade grupos acetilo a las proteínas y que normalmente está asociado con unas histonas “despegadas” del ADN. También pueden ocurrir procesos de metilación en estas proteínas. En este caso son grupos metilo los que se unen y dependiendo del lugar en el que lo hagan, hará que las histonas estén más o menos despegadas del ADN. También se sabe que la metilación puede ocurrir en el ADN. Este proceso químico hace que la interacción entre la maquinaria de expresión y el ADN se modifique, provocando una mayor expresión de los genes.

Empecé este artículo diciendo que el ambiente puede modificar la expresión de los genes. Que comer mal o vivir estresado puede modificar la expresión mediante procesos epigenéticos. En humanos se ha demostrado la relación entre el estado anímico de la madre durante el embarazo y patrones epigenéticos. El estudio se llevó a cabo en tres grupos de niños: aquellos cuyas madres habían sido medicadas para la depresión durante el embarazo; madres depresivas pero no tratadas; y madres no depresivas. El estudio reveló que los niños cuyas madres habían sufrido procesos depresivos (independientemente de si habían sido tratadas o no) presentaban mayor metilación del ADN (menor expresión) en los genes del sistema neuroendocrino (aquellos encargados de controlar el estrés, la digestión, las reacciones inmunológicas, las emociones o la sexualidad). Estudios similares en ratas demostraron que existe una correlación entre el cuidado maternal y los cambios en la metilación del ADN. Por ejemplo, crías cuyas madres habían estado cuidando de ellas durante más tiempo, presentaron menor metilación (más expresión) en genes encargados de regular los sistemas neuroendocrinos.

Pero no sólo en nuestra etapa más temprana se puede modificar el “abrigo que se pone el ADN”, ya que estudios publicados en Science y en Nature han demostrado la influencia de vivir en un ambiente social y culturalmente rico con un incremento en la acetilación de histonas, lo que conlleva un aumento en las conexiones neuronales que ayudan a los procesos de memoria y aprendizaje. Y no solo eso, sino que la epigenética tiene un importante papel en los procesos tumorales. En un estudio muy interesante, los investigadores alimentaron a ratonas embarazadas (que se sabía que tenían un gen “maligno” que producía obesidad, diabetes y cáncer) con una dieta rica en grupos metilo (soja, uvas rojas o té verde). A pesar de que su descendencia transportaba el gen “maligno”, éstos no sufrieron ninguna de las enfermedades ya que el gen había sido “epigenéticamente apagado” por los grupos metilo consumidos por la madre. También el consumo de drogas puede modificar los patrones de metilación y acetilación. En humanos se ha observado que el consumo de opiáceos, alcohol o nicotina genera modificaciones epigenéticas relacionadas con problemas sociales y personales, necesidad de gratificación inmediata o sensación de pérdida de control.

Seguramente la pregunta que os viene ahora a la cabeza es si las marcas epigenéticas se heredan de padres a hijos. Para que esto ocurra, es el ADN del óvulo o del esperma el que tiene que sufrir cambios epigenéticos, ya que si éstos ocurren en una célula de la piel o de la córnea, no podrían llegar de ningún modo a la descendencia. Imaginemos que, efectivamente, ha habido procesos epigenéticos en el ADN de óvulos y esperma. Por lógica, deberían trasladarse al nuevo embrión, ¿no? Como buena gallega que soy, os diré que depende. Y es que en el momento de la fertilización ocurre una cosa interesante: se produce un “borrado” del rastro epigenético. La razón es que el nuevo individuo debe tener todos los genes disponibles para empezar una nueva vida y generar todos los tejidos del cuerpo. Imaginad que la epigenética hubiera apagado un gen necesario para el desarrollo de las neuronas o del hígado, sería un problema muy serio. Sin embargo, hay genes en los óvulos y esperma (alrededor de 1%) que son capaces de evitar este borrado al poseer una metilación rara del ADN y, por lo tanto, transmiten las marcas epigenéticas a la descendencia.

Hijos de niños concebidos durante la hambruna tenían un peso más pequeño

A pesar de que estos procesos todavía deben ser estudiados y caracterizados completamente y de que hay mucha controversia a su alrededor, hay estudios muy interesantes en los que se ha demostrado la transmisión de las marcas epigenéticas a la descendencia. Por ejemplo, recientemente se ha conocido que los hijos de un grupo de niños concebidos durante la hambruna de 1944 en Holanda tenían un peso más pequeño de lo normal. Es decir, que la falta de alimento en los abuelos provocó cambios epigenéticos que se transmitieron a sus hijos y a los hijos de éstos. Relacionado con esto, investigaciones llevadas a cabo en la Universidad de Texas han hecho que se hayan empezado a relacionar las altas tasas de obesidad y autismo que sufren las generaciones actuales con la exposición química sufrida por nuestros abuelos en la década de los 40, cuando se empezaron a utilizar masiva y descontroladamente fertilizantes, detergentes y pesticidas en la agricultura.

La lista de procesos modificados por la epigenética es inmensa y muy desconocida y desde luego abre un enorme horizonte para la investigación, tanto básica como clínica, ya que como se ha visto, está implicada en el desarrollo de diferentes enfermedades. En España tenemos a uno de los investigadores más importantes en el campo de la epigenética a nivel mundial, Manel Esteller, director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Cataluña). En su laboratorio desarrollan fármacos altamente específicos y personalizados que atacan de manera muy eficiente a tumores producidos por marcas epigenéticas. Son fármacos que se desarrollan tras haber estudiado el epigenoma característico de cada paciente y que eliminan el “abrigo epigenético” que hace que una célula normal se vuelva maligna.

Quizá todo esto suene a ciencia ficción, pero parece que la biología siempre nos tiene guardado un as en la manga que nos abre un camino apasionante. Y lo más increíble es que sólo estamos empezando a comprender todo lo que esconde una pequeña molécula (aunque grande en contenido) llamada ADN.